Smetana 1824. március 2-án született Litomysl városában. Ötévesen már vonósnégyesben játszott, ettől kezdve csak a zene érdekelte, leckeírás helyett koncertekre járt és komponált. Apja végül a szigorú premontreiek gimnáziumába íratta be, így sikerült leérettségiznie. 1843-tól a prágai konzervatóriumba járt, miközben zenetanár volt egy arisztokrata családnál.

1848-ban saját zeneiskolát nyitott, de anyagi helyzete katasztrofális maradt, így Liszttől kért segítséget. Leveléhez mellékelte egy műve kottáját, amit Liszt meghangszerelt és kiadott, sőt pénzt is küldött neki. 1854-ben gyors egymásutánban meghalt apja, felesége és négy lánya közül három. A csapásoktól összeroppant Smetana Svédországba menekült, ahol anyagilag és szakmailag is elismerték, és újra megtalálta a szerelmet is.

1861-ben tért haza, Prágában ismét megnyitotta zeneiskoláját. 1866-ban írta meg első nemzeti témájú operáját, amely nem keltett különösebb feltűnést, részben a szerző viszonylagos ismeretlensége, részben az éppen zajló porosz-osztrák háború miatt. Ugyanebben az évben mutatták be, immár zajos sikerrel az Eladott menyasszonyt - a darab a világ operaszínpadait is meghódította, miután Smetana 1871-ben átdolgozta és recitativóra változtatta a zenei egységek közé ékelt prózai részeket. A vígoperát Magyarországon 1893-ban játszották először, a prágai Nemzeti Színház 1952-ben játszotta ezredik alkalommal.

Smetana még hat operát komponált, mindet nemzeti témákra. A prágai Nemzeti Színház alapkőletételénél, 1868-ban a Dalibort adták elő, a felépült színházban, 1881-ben a Libuse csendült fel elsőként. 1874-ben kezdte és 1879-ben fejezte be a Hazám (Má Vlast) című, hat részes szimfonikus költeményciklust, amely Csehország természeti szépségeit és legendáit énekli meg, a legismertebb és a legnépszerűbb közülük a Moldva.

Ekkora azonban szakmailag már magára maradt, korábbi hívei (és ellenfelei is) Dvorák mellé szegődtek. Fokozódó süketsége miatt le kellett mondania karmesteri állásáról, anyagi nehézségei miatt családjával vidékre költözött. (A fülében hallott és az alkotást egyre nehezebbé tevő állandó sípoló hangot Életemből című vonósnégyese utolsó tételének témájává tette.) 1882-re Beethovenhez hasonlóan teljesen elvesztette hallását, majd szifilisze miatt elméje is elborult. 1884 februárjában felhagyott a komponálással, áprilisban egy elmeklinikára szállították, életét egy teljesen berácsozott szobában fejezte be május 12-én. Temetése alkalmából nemzeti gyászt hirdettek, örök nyugalomra a Hazámban megénekelt vysehradi temetőben helyezték.

Smetana volt az első nagy cseh zeneszerző, aki műveiben a cseh legendákat, történelmet és eszméket dolgozta fel. A népi hatásokat Liszt és Wagner zenéjének eszközeivel ötvözte, életműve a cseh zene egyik csúcsát jelenti.