Gyermekkorától vonzódott a művészetekhez, kezdetben a festészethez és a zenéhez. Jogi tanulmányait befejezve népfőiskolát alapított azok számára, akik nem engedhették meg maguknak az egyetemi tandíjat. 1923-ban néhány hónapig politikai gazdaságtant hallgatott Londonban, majd Párizsba utazott, ahol élete következő tíz évét töltötte.

A Sorbonne-on majákról szóló vallástörténeti előadásokat látogatott, miközben latin-amerikai újságok tudósítójaként beutazta Európát, a Közép-Keletet és eljutott Egyiptomba is. 1928-ban rövid időre hazatért és az általa alapított egyetemen tartott órákat, előadásai könyv formájában is megjelentek. 1930-ban Párizsban fejezte be Guatemala legendái című könyvét, ennek francia fordításáról Paul Valéry elragadtatással nyilatkozott, és a mű Franciaországban elnyerte a legjobb spanyol-amerikai könyvnek járó díjat.

Asturias párizsi tartózkodása alatt, 1923 és 1933 között írta leghíresebb regényét Az elnök címmel; ebben leleplezte azt a társadalmi romlottságot és korrupciót, amelybe egy érzéketlen diktátor taszíthatja népét. 1933-ban visszatért szülőhazájába, amelynek élén akkoriban Jorge Ubico diktátor állt, így könyve "emigrációban maradt", Guatemalában csak tizenhárom év után jelenhetett meg.

Ubico 1944-ben bekövetkezett bukása után az új elnök Asturiast kultúrattasénak nevezte ki a mexikói követségen, ezzel kezdődött diplomáciai karrierje. 1947-ben Argentínába került, két évvel később nagykövet lett. Buenos Aires-i tartózkodása alatt adta ki a Pacsirtahalánték című versantológiáját, amely az 1918 és 1948 közötti írt verseit tartalmazta. 1948-ban néhány hónap alatt írta meg Erős szél című regényét, amely vádirat az észak-amerikai imperializmus ellen.

Amikor 1954-ben egy CIA által szervezett puccs megbuktatta a demokratikus kormányzatot, Asturiast megfosztották állampolgárságától, ő pedig Argentínába, majd Genovába vonult önkéntes száműzetésbe. 1963-ban látott napvilágot Mulata című regénye, az indián legendák és a spanyol koloniális barokk szürrealisztikus keveredése, különös, rendkívüli nyelvezettel. Asturias arra figyelmeztetett, hogy a megváltásra egyetlen remény marad: az egyetemes szeretet.

1966-ban a Guatemalában demokratikus választásokat rendeztek, az új elnök Asturiast párizsi nagykövetté nevezte ki. Ugyanebben az évben Lenin-békedíjjal tüntették ki, és a francia Pen Club elnökévé választotta. A Nobel-díjat 1967-ben kapta meg irodalmi tevékenységéért, "a nemzeti sajátosságokban és az indián hagyományokban gyökerező színpompás műveiért".

1974. június 9-én halt meg Guatemalavárosban, hazájában a legrangosabb irodalmi díjat és a nemzeti színházat róla nevezték el. Legjelentősebb művei magyarul is megjelentek, sőt, járt is Magyarországon; élményeiről a chilei Pablo Nerudával írt Megkóstoltuk Magyarországot című könyvben számolt be.