Egy kőműves és egy mosónő gyermeke volt, apja halála után a minoriták szegények számára fenntartott nápolyi iskolájába járt. Itt figyeltek fel zenei tehetségére, s 11 évesen felvették az egyházi konzervatóriumba. Megtanult hegedülni, orgonán játszani és elsajátította a komponálás alapjait, több egyházi művet is szerzett. Első vígoperáját 23 éves korában írta, s a nápolyi közönség kedvezően fogadta alkotását. Cimarosa még ebben az évben megnősült, egy gazdag zenei impresszárió lányát vette el. Családi életéről nem sokat tudni: háromszor nősült és háromszor jutott özvegységre, s három gyermeke született.

A következő évtizedben felváltva élt Nápolyban és Rómában, folyamatosan alkotott, ekkor született első igazi sikere, az Olasz nő Londonban. (Pápai utasításra akkor nők nem szerepelhettek színpadon, így ezekben a darabokban a női szerepeket kasztráltak énekelték.) A közönség ünnepelte, sikereivel azonban féltékennyé tette pályatársait, főként a korban igen kedvelt Giovanni Paisiello igyekezett megnehezíteni életét. 1779-ben kinevezték a nápolyi királyi kápolna létszám fölötti (fizetés nélküli) orgonistájának, néhány évvel később a velencei konzervatórium szerződtette, lányhallgatóinak komponálta egyik legkedveltebb oratóriumát Absalom címmel.

1787-ben II. Katalin orosz cárnő udvari zeneszerzője lett (Paisiello utódjaként), a Szentpétervárott töltött négy év alatt több száz zeneművet komponált. Egészsége azonban nem bírta a hideg északi éghajlatot, ezért szerződése leteltével elbocsátást nyert. A népszerű komponistát I. Lipót császár Bécsbe csábította udvari karmesterének, gazdag fizetéssel. Itt mutatták be 1792-ben legismertebb és legsikeresebb művét, A titkos házasság című kétfelvonásos opera buffát. A Mozart Figaro házasságának ellenpárjaként emlegetett darab annyira tetszett a császárnak, hogy a társulatot meghívta vacsorára, ahol kívánságára a darabot még egyszer elő kellett adni. Cimarosa ugyancsak Bécsben írta az Asszonyi furfangok című operáját és A Horatiusok és Curiatisok című tragikus mesterművét.

A császár halála után, 1793-ban hazatért Nápolyba, ahol immár állandó havi fizetéssel lett a királyi kápolna első orgonistája. A francia forradalom eszméivel rokonszenvező Cimarosa 1799-ben részt vett a nápolyi felkelésben, emiatt halálra ítélték, de a király kegyelemből csak száműzte. A megtört komponista Oroszországba indult, de csak Velencéig jutott, ahol megírta utolsó dalművét Artemisia címmel, s misét komponált VII. Pius pápa tiszteletére.

Nem sokkal később, 1801. január 11-én meghalt. Egyes feltételezések szerint rákbetegség végzett vele, más feltételezések szerint azonban megmérgezték, jóllehet ezt a halottkémi vizsgálatot végző pápai orvos becsületszavával cáfolta.

Az olasz opera buffa nagy mestere igen termékeny zeneszerző volt, 64 operát, 5 oratóriumot, 105 kisebb énekdarabot és 32 egytételes zongoradarabot jegyzett.