1912. május 13-án született Budapesten, apja színikritikus volt. Újságírói vagy irodalmi pályára készült, középiskolás korában versfordításai és írásai jelentek meg. Végül mégis a színi pályát választotta, 1934-ben diplomázott a Színi Akadémián.

A Nemzeti Színház szerződtette, annak a harmincas évek közepén induló generációnak a tagjaként, amely új színt vitt a magyar színházi életbe. A fasizmus ellen fellépő, baloldali gondolkodású színészt 1941 júliusában elbocsátották, de azonnal "lecsapott rá" a Madách Színház, ahol eljátszhatta leghíresebb szerepeit: Pirandello IV. Henrikjét és Shakespeare Hamletjét. 1944-ben felkerült a Gestapo halállistájára, és bujkálnia kellett: a Vígszínház pincéjében húzta meg magát, az előadásokat a zsinórpadlásról nézte.

Vele kezdődött a háború utáni színházi élet: ő mondta ki az első szót az Izabella téri Magyar Színházban 1945. január 28-án, miközben Budán még dörögtek a fegyverek. Vezetője lett az április 1-jén megnyílt Művész Színháznak, amelyet igényesen szórakoztató intézménnyé alakított. A Nemzeti alapos, realisztikus stílusával szemben Várkonyi színházát a könnyedség, a játékosság, a nagyvonalúság jellemezte, sokat bízott a színészi képzeletre. Itt rendezett először, emellett játszott is.

Bár politikailag a rendszer elkötelezettje volt, színházát megszüntették, és 1950-ben ismét a Nemzeti Színházban - régi barátja, Major Tamás igazgatása alatt - játszott és rendezett. Két év megszakítással (1951-53-ban a Magyar Néphadsereg Színháza, a Vígszínház főrendezője volt) 1962-ig tevékenykedett a Nemzetiben. Erre a periódusra esik két Kossuth-díja (1953, 1956), érdemes és kiváló művészi címe (1955, 1962).

1962-től kilenc éven át volt a nevét visszakapott Vígszínház főrendezője, majd 1971-től haláláig igazgatója. A Szent István körúti színházat és annak kamaraszínházát, a Pesti Színházat az új magyar dráma jelentős műhelyévé tette - többek között Csurka, Szakonyi darabjai arattak itt sikert -, de Csehov, Miller, Albee műveit is műsoron tartotta. Becsülte a tehetséget, kiváló, erős társulatot épített, ő maga inkább évekre lemondott a játékról, és olyan egyéniségeknek adott teret, mint Latinovits Zoltán, Páger Antal, Somogyvári Rudolf, Tordy Géza, Darvas Iván, Ruttkai Éva, Bulla Elma, Sulyok Mária.

Várkonyi Zoltán 1934-től filmezett, szerepei közül kiemelkedik A kőszívű ember fiai vérszomjas Haynau tábornoka. 1951-ben rendezte első filmjét, és összesen tizenkilencet forgatott (Foto Háber, A kőszívű ember fiai, Egy magyar nábob, Kárpáthy Zoltán, Egri csillagok, Fekete gyémántok).

1945-től tanított a Színház- és Filmművészeti Főiskolán, melynek 1974-től haláláig rektora is volt. A példátlan energiájú, sok műfajú művész 1979. április 10-én halt meg. Özvegye, Szemere Vera 1984-ben díjat alapított emlékére, melyet a Vígszínház egy-egy dolgozójának ítélnek évente.